多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是惡性漿細胞病中最常見的一種類型，又稱骨髓瘤、漿細胞骨髓瘤或Kahler病。直到1889年經(jīng)Kahler詳細報告病例后，多發(fā)性骨髓瘤才普遍為人們所了解和承認。多發(fā)性骨髓瘤的特征是單克隆漿細胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白。發(fā)病率估計為2~3/10萬，男女比例為1.6：1，大多患者年齡>40歲，黑人患者是白人的2倍。
多發(fā)性骨髓瘤
- 目錄
- 1.多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病原因有哪些 2.多發(fā)性骨髓瘤容易導致什么并發(fā)癥 3.多發(fā)性骨髓瘤有哪些典型癥狀 4.多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)該如何預防 5.多發(fā)性骨髓瘤需要做哪些化驗檢查 6.多發(fā)性骨髓瘤病人的飲食宜忌 7.西醫(yī)治療多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)方法
1多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病原因有哪些
多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細胞不正常增生，致使侵犯骨髓的一種惡性腫瘤，為發(fā)生于B淋巴細胞的惡性漿細胞病。多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病因尚不明確。在骨髓瘤患者培養(yǎng)的樹突狀細胞中，發(fā)現(xiàn)了與卡波西肉瘤相關(guān)的皰疹病毒，這提示兩者存在一定的聯(lián)系。該病毒編碼的白介素－6（IL－6）的同系物。人類IL－6可促進骨髓瘤生長，同時刺激骨的重吸收。此種特殊的細胞來源尚不明了。通過免疫球蛋白的基因序列和細胞表面標志分析提示為后生發(fā)中心細胞惡性變而來。
2多發(fā)性骨髓瘤容易導致什么并發(fā)癥
多發(fā)性骨髓瘤常引起如下并發(fā)癥；
1.骨折 病理性骨折,常見于顱骨、盆骨、肋骨、脊柱骨骨折等。
2.高鈣血癥 骨髓瘤合并高鈣血癥在歐美患者中的發(fā)生率可達30％～60％，臨床可表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐、煩渴性多尿、昏迷。
3.腎臟損害 是常見和重要的并發(fā)癥，也是患者死亡的主要原因之一。
4.高黏滯綜合征 在患者中發(fā)生率為10％，常表現(xiàn)視力下降、意識障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、心衰等。
5.血液系統(tǒng)并發(fā)癥 貧血、出血、血栓。
6.感染 在病程中可反復出現(xiàn)感染、發(fā)熱。如皮膚感染、肺部感染等。
7.淀粉樣變性 引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，包括舌肥大、腮腺腫大、心肌肥厚、心臟擴大、腹瀉、外周神經(jīng)病、肝脾腫大等。
8.神經(jīng)系統(tǒng)損害 合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)病率28.6％～40％，包括脊髓壓迫、神經(jīng)根脊髓壓迫等。
3多發(fā)性骨髓瘤有哪些典型癥狀
多發(fā)性骨髓瘤是漿細胞異常增生的惡性腫瘤。持續(xù)性的無法解釋的骨骼疼痛（特別是在背部或胸廓），腎功能衰竭，反復發(fā)生細菌性感染（特別是肺炎球菌性肺炎）是多發(fā)性骨髓瘤最常出現(xiàn)的癥狀。病理性骨折和椎骨壓縮較常見，后者可能導致脊髓受壓迫和截癱。由于在腎小管廣泛管型形成，腎小管上皮細胞萎縮和間質(zhì)纖維化而發(fā)生腎衰（骨髓瘤腎?。?。有些病人以貧血，伴乏力和疲勞為主，少數(shù)病人有高粘滯綜合征。淋巴結(jié)和肝脾腫大不常見。
4多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)該如何預防
多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生與環(huán)境、飲食等因素有關(guān)。故預防多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生應(yīng)增強體質(zhì)，積極治療慢性疾患，避免射線及化學毒物的接觸，對于疾病的防治具有重要的意義。
1、應(yīng)避免與致癌因素接觸，若有接觸史或病狀可疑者，應(yīng)定期體檢，爭取早期發(fā)現(xiàn)及時治療。
2、應(yīng)適當?shù)膮⒓踊顒?，以減少脫鈣。
3、注意個人衛(wèi)生，防止感染，尤其要注意口腔粘膜和皮膚的清潔，防止感冒。
4、中醫(yī)方法宜注意調(diào)理情志，防止七情太過，從而保持氣血和暢，陰陽平衡，預防疾病的發(fā)生。
5多發(fā)性骨髓瘤需要做哪些化驗檢查
1、骨髓檢查：出現(xiàn)一定比例的異常漿細胞(骨髓瘤細胞主要為原始漿細胞或幼稚漿細胞)或組織活檢證實為骨髓瘤細胞。
2、血清檢查中出現(xiàn)大量單克隆免疫球蛋白(單克隆免疫球蛋白可在血清蛋白電泳的γ區(qū)或β區(qū)或α2區(qū)出現(xiàn)一窄底高峰，又稱M蛋白)或尿單克隆免疫球蛋白輕鏈(即尿本周氏蛋白)。
3、(1)免疫分型：用患者骨髓進行檢查，CD10、CD19、 CD20等B細胞標記單抗、 CD38 、CD138漿細胞標記單抗表達增高。
(2)細胞遺傳學檢查：多表現(xiàn)為14q+、del(14)、t(11;14)。
(3)β2微球蛋白：血或尿中均可升高，為預后不良的因素。特別是血的含量，不受腎功能的影響。
6多發(fā)性骨髓瘤病人的飲食宜忌
1.甲魚湯：甲魚500~1000g，香菇適量。制作方法：將甲魚宰殺洗凈后與香菇同加調(diào)料，小火燉爛。佐餐食用。有滋陰養(yǎng)血之功。適用于多發(fā)性骨髓瘤化療時氣血兩傷者。
2.龍眼肉粥：龍眼肉15g，紅棗3到5枚，粳米100g。制作方法：將以上物品一并煮成粥，熱服。每日早晚各服一碗即可。每次用量不宜過多。有滋養(yǎng)氣血之功。適用多發(fā)性骨髓瘤性腎病，氣血兩虛者。
3.桃花魚片：青魚肉100g，桃仁酥10g。制作方法：將青魚宰殺洗凈，與桃仁酥同加入油、精鹽等佐料炒熟，佐餐食用。有活血補腎之功?？梢种乒撬柽^度增生，適用于多發(fā)性骨髓瘤。
4.鯰魚黑豆湯：塘鲺魚(胡子鯰)1~2條(約500g)，黑豆50~100g，紅棗6~10枚。制作方法：將魚宰殺洗凈后，與黑豆、紅棗一并加入水中燉煮，加油、精鹽調(diào)味。佐餐食用?？膳c黃鱔山藥湯交替食用，長期食用。有補血、滋腎、調(diào)中、興陽之功。適用于脾腎不足引起的多發(fā)性骨髓瘤者。
5.黃鱔山藥湯：黃鱔魚1~2條，山藥50~100g，生姜2片。制作方法：將黃鱔宰殺洗凈，山藥切片，一并加水、油、鹽等調(diào)料，文火燉煮。佐餐食用，或用黃鱔魚煲飯吃，長期食用。有甘溫具足，補中益血之功。適用于中焦不足引起的多發(fā)性骨髓瘤者。
7西醫(yī)治療多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)方法
一、治療
1、支持治療
（1）長期臥床患者容易發(fā)生骨骼脫鈣，高鈣血癥，腎功不全，鼓勵患者進行適當?shù)慕?jīng)常性活動有助于改善上述狀況，若骨痛限制活動時，可予止痛劑或局部放射達到止痛效果，胸肋骨或胸腰椎有病變者，應(yīng)配用輕便矯正性支架加以保護，既可減輕疼痛，又可防止病理性骨折，對已有嚴重胸和(或)腰椎壓縮性骨折并有可能損及脊髓而截癱患者，需限制活動，胸椎，腰椎有溶骨性病變患者應(yīng)睡鋪有軟墊的木板硬床，防止脊柱彎曲過度引起骨折而損傷脊髓。
（2）貧血應(yīng)得到改善或糾正，輸紅細胞使血紅蛋白濃度維持在80g/L以上，以改善患者一般情況，使之能夠耐受化療，紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)皮下或靜脈注射有助于改善貧血，血小板減少引起出血時，可輸濃縮血小板懸液，當高黏滯綜合征嚴重時，可采用血漿交換法，迅速去除異常大量免疫球蛋白，降低血漿黏滯度，緩解癥狀，高鈣血癥用靜脈注射降鈣素(calcitonin)5～10U/(kg·d)，靜脈滴注帕米膦酸二鈉(博寧，阿可達)60～90mg/d，口服潑尼松(60mg/d)可有效降低血鈣，高尿酸血癥者口服別嘌醇(allopurinol)300～600mg/d可有效降低血尿酸水平，脫水是由尿鈣增多引起多尿，腎小管功能不全引起多尿以及高鈣血癥引起嘔吐等因素所造成，治療上一方面給予補液，使尿量達到1500～2000ml/d，另一方面及時處理高鈣血癥，對腎功能不全患者，按腎功能不全治療原則處理。
①血紅蛋白低于60g/L，輸注紅細胞；②高鈣血癥：等滲鹽水水化，強的松：20mg，口服，3～4次/d；③高尿酸血癥：別嘌呤醇：0.2mg，口服，3次/d；④高粘滯血癥：血漿交換治療；⑤腎功能衰竭：血液透析；⑥感染：聯(lián)合應(yīng)用抗生素治療，對反復感染的病人用青霉素，丙種球蛋白預防性注射有效。
本病患者易并發(fā)感染，應(yīng)注意預防感冒，保持口腔衛(wèi)生，一旦發(fā)生感染，應(yīng)針對病原菌選用有效抗生素，力求早期控制感染，肌內(nèi)注射人血丙種球蛋白難以達到有效預防感染作用，靜脈輸注大劑量人血丙種球蛋白在本病預防和治療感染的作用尚在研究之中。
2、化療
化療是本病的主要治療手段，新化療藥物的應(yīng)用和用藥方法的改進是近年來本病療效提高的關(guān)鍵因素。
作為單藥治療，苯丙氨酸氮芥(米爾法蘭，左旋苯丙氨酸氮芥)，環(huán)磷酰胺，氮甲(甲酰溶肉瘤素，N-甲)，丙卡巴肼(甲基芐肼)，卡莫司汀(雙氯乙亞硝脲，卡氮芥，BCNU)，洛莫司汀(氯乙環(huán)己基亞硝脲，羅氮芥，CCNU)，長春新堿，多柔比星(阿霉素)，依托泊苷(足葉乙甙，VPl6)等均有療效。
（1）方案：應(yīng)用最久，療效較好的是應(yīng)用聯(lián)合化療。
①MP方案：苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)8mg/m2，口服，第l～4天(或4mg/m2，口服，第1～7天)；潑尼松60～80mg，口服，第1～7天，4周為1療程，MP的有效率約為50％，中數(shù)生存期24～30個月，80％患者在5年內(nèi)死亡。
②M2方案：卡莫司汀(卡氮芥)00.5mg/kg，靜注，第1天；環(huán)磷酰胺10mg/kg，靜注，第1天；苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)0.25mg/kg，口服，第l～4天；潑尼松1mg/kg，口服，第1～7天，0.5mg/kg，口服，第8～14天；長春新堿0.03mg/kg，靜注，第21天，5周為1療程。
③VBMCP方案：長春新堿1.2mg/m2，靜注，第1天；卡莫司汀(卡氮芥)20mg/m2，靜注，第1天；苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)8mg/m2，口服，第l～4天；環(huán)磷酰胺400mg/m2，靜注，第1天；潑尼松40mg/m2，口服，第1～7天，20mg/m2，口服，第8～14天，5周為一療程。
④VMCP/VBAP方案：長春新堿1mg/m2，靜注，第1天，苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)6mg/m2，口服，第l～4天，環(huán)磷酰胺125mg/m2，口服，第l～4天，潑尼松60mg/m2，口服，第l～4天，3周為一療程；長春新堿1mg/m2，靜注，第1天；卡莫司汀(卡氮芥)30mg/m2，靜注，第1天；多柔比星(阿霉素)30mg/m2，靜注，第1天；潑尼松60mg/m2，口服，第l～4天，3周為1療程，兩個方案交替使用。
（2）目前對難治性病例多采用VAD方案或大劑量苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)(HDM)方案治療。
①VAD方案：長春新堿0.4mg/24h持續(xù)靜脈滴入4天，多柔比星(阿霉素)10mg/(m2·24h)持續(xù)靜脈滴入4天，地塞米松40mg，口服，第1～4天，第9～12天，第17～20天，25天為1療程，此方案對難治性病例的有效率為45％～66％，中數(shù)生存期11～16個月，主要副作用是大劑量地塞米松招致的繼發(fā)性感染，對證實有多藥耐藥基因高表達的難治性病例，可在化療的同時加用MDR逆轉(zhuǎn)劑，即維拉帕米(異博定)40～80mg口服，3次/d，或環(huán)孢素4mg/kg，靜注，2次/d，第1～3天，2.5mg/kg靜注，2次/d，第4～5天，也可1∶3服，環(huán)孢素(CsA)5mg/(kg·d)。
②大劑量苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)方案：苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)50～100mg/m2，靜注，第1天，此方案的有效率約40％，主要副作用是骨髓抑制，需加以注意。
（3）除上述VAD，VAD加MDR逆轉(zhuǎn)劑和HDM方案外，對難治性病例尚可選擇CBV(環(huán)磷酰胺，卡莫司汀(卡氮芥)，依托泊苷(足葉乙甙))方案或EDAP(依托泊苷(足葉乙甙)，地塞米松，多柔比星(阿霉素)，順鉑)方案，兩者的有效率均約40％，有報道大環(huán)內(nèi)酯類抗生素克拉霉素(clarithromycin)500mg，2次/d對本病有效，甚至對化療耐藥的病例也可能奏效，口服沙利度胺(反應(yīng)停)由200mg/d逐漸增至400～800mg/d，用藥6周以上，有效率約為30％，副作用有嗜睡，便秘，乏力，周圍神經(jīng)病等。
3、干擾素及其他生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑
干擾素是具有抗病毒，影響(抑制或刺激)細胞生長，調(diào)節(jié)免疫等多種功能的細胞因子，干擾素對細胞(包括腫瘤細胞)生長的影響多表現(xiàn)為抑制作用，同時干擾素也有激活自然殺傷細胞，激活細胞毒性T細胞，刺激B細胞合成免疫球蛋白等調(diào)節(jié)免疫作用，因此被用于腫瘤包括本病的治療，應(yīng)用干擾素α(3～5)×106U皮下注射，1周3次，至少6周以上，單藥治療本病初治患者的有效率為10％～20％，多為部分緩解，若與化療合并使用，是否優(yōu)于單用化療尚有爭論，雖然較多報告肯定化療合并干擾素α可提高緩解率和延長緩解期，但部分報告認為加用干擾素α對療效并無影響，至于難治性病例，各家報告均認為干擾素α很難奏效，對于化療取得完全緩解后患者的維持治療，雖然部分研究報告持否定態(tài)度，但是多數(shù)研究肯定應(yīng)用干擾素α[(3～5)×106U皮下注射，1周3次，長期注射]作為維持治療，可以獲得延長緩解期的效果，此一爭論尚待進一步研究澄清。
（1）白介素6(IL-6)是誘導B細胞分化和刺激B細胞-漿細胞生長的重要細胞因子，人骨髓瘤細胞體外培養(yǎng)需要IL-6，骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也顯著升高，這些都提示IL-6在本病的發(fā)病機制中起著重要作用，因此有研究應(yīng)用抗IL-6單克隆抗體治療本病，初步報告有一定療效，但有待進一步研究證實。
（2）骨痛是本病的主要癥狀之一，帕米膦酸二鈉(博寧，阿可達)通過抑制破骨細胞活性而減輕骨痛和溶骨性病變，用法為60～90mg，靜脈滴注，每月1次，可重復使用，新近報道應(yīng)用OAF抑制劑(SD-7784，Statins)治療溶骨性病變，已進入臨床試驗。
4、放射治療
放射治療適用于不宜手術(shù)切除的孤立性骨漿細胞瘤和髓外漿細胞瘤的治療，同時也是減輕局部劇烈骨痛的有效治療手段，此外，對于化療無效的復發(fā)性或耐藥性患者采用半身放療或半身放療加聯(lián)合化療，有效率約為50％，放射劑量一般為上半身625cGy，或下半身850cGy，近年來由于骨髓移植的進展，周身放療多作為移植前預處理措施之一，而不再單獨使用。
5、手術(shù)治療
當胸椎或腰椎發(fā)生溶骨性病變使患者臥床不起并可能因發(fā)生壓縮性骨折而導致截癱時，可以進行病椎切除，人工椎體置換固定術(shù)，成功的手術(shù)將使患者避免發(fā)生截癱，在一定程度上恢復活動能力，提高生命質(zhì)量。
6、造血干細胞移植
化療雖在本病取得了顯著療效，但未能治愈本病，故自20世紀80年代起試用骨髓移植配合超劑量化療和周身放射根治本病，同基因，異基因，自身骨髓(包括外周血干細胞)移植均已應(yīng)用于本病的臨床治療。
骨髓移植前的預處理目的在于清除患者體內(nèi)的瘤細胞并抑制患者的免疫能力使骨髓容易植活，對于本病，多采用大劑量苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)140～200mg/m2(-2天)和周身放射(TBI)850cGy(-1天)作為預處理，也有采用卡莫司汀(卡氮芥)120mg/m2(-8天)，依托泊苷(足葉乙甙)250mg/m2(-8天，-6天)，苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)140mg/m2(-2天)和TBI850cGy(-1天)作為預處理，近年來的總結(jié)性研究認為，單用苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)200mg/m2作為預處理效果相對較好。
①同基因骨髓移植：美國西雅圖研究中心報告7例本病患者接受了同卵雙生兄弟的同基因骨髓移植，其中2例已分別無病生存8年和15年以上(1994)，瑞典報告6例同基因骨髓移植，其中3例已存活6年以上，表明骨髓移植可能治愈本??；
②異基因骨髓移植：歐洲骨髓移植組織報告90例，美國西雅圖組報告50例，意大利報告27例，加拿大報告17例本病患者接受了異基因骨髓移植，結(jié)果相近：4年生存率約30％，10年生存率約20％，但移植相關(guān)病死率高達40％～50％，對異基因骨髓移植后復發(fā)患者輸注供者去CD8的T淋巴細胞，產(chǎn)生移植物抗腫瘤效應(yīng)(GVL)可能使部分患者重獲緩解，目前一般認為，異基因骨髓移植對本病雖有肯定療效并有望治愈部分患者，但此療法有一定的危險性，特別是移植物抗宿主病(GVHD)的發(fā)生率和骨髓移植相關(guān)病死率較高，故應(yīng)注意選擇合適病例進行異基因骨髓移植，多數(shù)學者主張對年齡55歲以下，有HLA相合血緣相關(guān)供髓者，預后較差的本病患者應(yīng)爭取盡早進行骨髓移植，而對具有上述條件但預后較好的患者，則應(yīng)推遲至第1次復發(fā)時再進行骨髓移植；
③自體骨髓移植：由于目前采用的預處理方案難于保證徹底清除患者體內(nèi)瘤細胞，同時又缺少有效的體外凈化骨髓的方法，因而進行自體骨髓移植后的復發(fā)率較高，療效有限，雖有研究報告肯定自體骨髓移植可提高緩解率，但對能否延長緩解期則無定論，自體骨髓移植對本病療效的提高有賴于預處理方案的改進和體外骨髓凈化研究的進展；
④自體外周血干細胞移植：本病患者外周血中僅有少量瘤細胞是應(yīng)用此法治療本病的有利之處，通常在化療后骨髓造血功能恢復早期，配合應(yīng)用G-CSF等細胞因子動員骨髓造血干細胞逸入外周血收集并儲存外周血干細胞，待患者接受大劑量化療和TBI后，再回輸給患者，不同醫(yī)療中心報告的療效有所不同，一般認為，無論在緩解率抑或在無病生存期方面自體外周血干細胞移植可能優(yōu)于單純化療，但最終難免復發(fā)，對此療法的研究，目前正在積極進行之中。
7、CD20單克隆抗體治療
多發(fā)性骨髓瘤利妥昔單抗(美羅華)375mg/m2，1次/周×4周，共用4次為1個周期，間歇6個月進行第2個周期，總共6個周期，給利妥昔單抗(美羅華)的第35天予苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)0.25mg/kg，口服，第1～4天，潑尼松100mg，口服，第1～4天，每4～6周重復1次。
療效判斷標準：判斷本病療效的重要指標是：血清M蛋白和(或)尿本-周蛋白減少50％以上，漿細胞瘤兩個最大直徑縮小50％以上及骨骼溶骨性損害改善，次要標準，骨髓中漿(瘤)細胞減少
二、預后
與本病預后有關(guān)的因素有：臨床分期(包括腎功能)，免疫球蛋白分型，漿(瘤)細胞分化程度，血清β2-微球蛋白水平，血清乳酸脫氫酶水平以及漿細胞標記指數(shù)，臨床分期IA的中數(shù)生存期可達5年，而臨床分期ⅢB的中數(shù)生存期則短于2年，免疫球蛋白類型對預后也有影響，輕鏈型預后較差，IgA型預后也遜于IgG型，漿(瘤)細胞分化不良者預后劣于漿(瘤)細胞分化較好者，β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-M)系低相對分子質(zhì)量(11800)蛋白，是HLA-A，B，C組織相容性抗原復合物的輕鏈部分，正常血清β2-M含量
本病的病程在不同患者之間有很大差異，按上述預后因素分析，可將本病患者分為低危組，中危組和高危組，目前尚無公認的，統(tǒng)一的劃分標準，下述劃分標準僅作為參考，低危組在診斷時臨床分期為Ⅰ期，如β2-M5年；中危組在診斷時臨床分期為Ⅱ期，β2-M≥2.7mg/L或PCLI≥1％，此組中數(shù)生存期約為3年；高危組在診斷時臨床分期為Ⅲ期，β2-M≥2.7mg/L，同時PCLI≥1％，此組中數(shù)生存期約為1年半，就本病總體而言，在目前的以化療為主要治療的條件下，本病患者的中數(shù)生存期為30～36個月，導致患者死亡的主要原因是感染，腎功能衰竭，骨髓瘤進展所致周身衰竭或多器官衰竭，少數(shù)患者因胃腸道或顱內(nèi)出血而死亡，約有5％患者轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽?，多為急性漿細胞白血病，但也可為急性單核細胞白血病，急性粒-單核細胞白細胞或急性粒細胞白血病。
