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　　雖然近20年來很多學者致力于妊娠期肝內膽汁淤積癥的發(fā)病機制研究，但是，目前其確切的發(fā)病機制尚未十分明確。根據(jù)大量的流計病學調查和臨床觀察及實驗事工作研究，可以認為其發(fā)病與雌激素和遺傳等密切關系。流行病學證據(jù)在臨床上根據(jù)流行病學的觀點有很多表現(xiàn)提示雌激素水平過高可能是誘發(fā)妊娠期肝內膽汁淤積癥的原因。妊娠期肝內膽汁淤積癥多發(fā)生于妊娠的晚期，正值雌激素分泌的高峰期;它在雙胎中發(fā)生率較單胎中明顯增高，約5～6倍;應用含雌激素及孕激素的避孕藥物婦女中發(fā)生膽汁淤積的表現(xiàn)與妊娠期肝內膽汁淤積癥的癥狀十分相似;應用避孕藥的婦女妊娠時發(fā)生妊娠期肝內膽汁淤積癥再次妊娠時復發(fā)率較一般的更高。

　　1.雌激素與妊娠期肝內膽汁淤積癥的關系

　　(1)臨床依據(jù)：在臨床上有很多表現(xiàn)提示雌激素水平過高可能是誘發(fā)妊娠期肝內膽汁淤積癥的病因，現(xiàn)列舉如下：①妊娠期肝內膽汁淤積癥多發(fā)生在妊娠晚期，正值雌激素分泌的高峰期;②妊娠期肝內膽汁淤積癥在雙胎中發(fā)生率較單胎明顯增高，上海第六人民醫(yī)院報告雙胎的妊娠期肝內膽汁淤積癥發(fā)生率較單胎高6倍，可能與雙胎的胎盤的體積明顯大于單胎，所分泌的雌激素較單胎多有關;③應用含雌激素及孕激素的避孕藥的婦女中發(fā)生膽汁淤積癥的表現(xiàn)與妊娠期肝內膽汁淤積癥的癥狀十分相似;④應用避孕藥的婦女妊娠時發(fā)生妊娠期肝內膽汁淤積癥者，再次妊娠時復發(fā)率較一般為高。

　　(2)實驗室研究：很多學者用動物研究雌激素對膽汁分泌的影響，關于雌激素導致膽汁淤積可能通過以下途徑：①膽汁的滲透性增加;②肝竇間隙區(qū)鈉，鉀-三磷酸苷酶(Na-K-ATPase)活性下降使膽鹽轉運受到阻礙;③竇狀隙區(qū)域細胞膜的流動性下降，使膽鹽的通過發(fā)生障礙;④雌激素代謝產物：D環(huán)葡萄糖醛酸雌激素與膽酸的結構相似而成為膽酸載體的競爭性抑制物，妊娠期產生大量雌激素導致妊娠期某些婦女的膽汁淤積;⑤肝的雌激素受體以及蛋白合成：人們推測雌激素可以使有機陰離子及膽酸載體合成減少，還影響細胞內結合蛋白的有機陰離子的易位，分泌小泡至膽小管區(qū)域的運行等。

　　2.妊娠期肝內膽汁淤積癥與孕激素的關系

　　孕激素也是胎盤分泌的激素，盡管人類通常對孕激素有良好的耐受性，但是晚近的臨床的觀察及實驗發(fā)現(xiàn)孕激素與妊娠期肝內膽汁淤積癥的發(fā)病也存在關系，Bacq等(1998)研究13例妊娠期肝內膽汁淤積癥病人，其中10例發(fā)展成妊娠期肝內膽汁淤積癥前曾接受過孕激素(0.2～1.0g/d)治療，停止用藥后，部分患者又自然恢復正常，然而對孕酮引起肝內膽汁淤積的機制所知甚少，早期的研究認為孕期孕激素引起膽汁淤積的機制與雌激素相似，Meug等(1997)同時測定妊娠期肝內膽汁淤積癥患者和正常孕婦血和尿中膽汁酸和孕酮代謝產物，結果是妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦血中5β-孕烷-3α，20α-孕二醇的硫化產物增加，而葡萄糖醛酸結合的孕酮產物并未改變甚或減少，血中孕酮的代謝產物主要是從膽汁排除，約30％的孕酮硫酸化方式是與焦硫酸結合，并可能系經有機陰離子載體轉運，妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血中孕酮焦硫酸鹽的增加可能反映膽管分泌功能受損，但葡萄糖醛酸并不改變，這說明妊娠期肝內膽汁淤積癥患者膽管分泌硫酸化甾類化合物有選擇性缺陷，丁西來等(2001)以孕鼠作動物實驗，用孕酮以每日150mg/kg劑量于妊娠第13天至孕20天肌注，結果除血清的肝酶，膽汁酸及膽紅素升高外，在電子顯微鏡下可見的超微結構中毛細血管擴張，其內有高電子密度物沉積，其結果給孕鼠以雌激素的血液生化表現(xiàn)，肝臟病理變化相似，從電鏡下觀察，其變化更近似于人類的妊娠期肝內膽汁淤積癥，因此，孕激素有可能也是妊娠期肝內膽汁淤積癥的原因，但其真正的作用機制尚待在分子生物學水平上做進一步研究。

　　3.妊娠期肝內膽汁淤積癥與抗心磷脂抗體的關系

　　抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACA)是一種自身免疫性抗體，是自身免疫異常的重要表現(xiàn)，ACA的靶抗原是位于血管內皮細胞和血小板膜上的心磷脂，ACA作用于靶點，將損傷血管內皮細胞，使前列腺素I2(PGI2)的合成減少;同時又激活血小板，使血小板黏附，聚集并釋放血栓素A2(TXA2)，而絨毛血管病變和胎盤血管內廣泛的血栓形成和梗死是ACA陽性患者妊娠結局不良的主要病理基礎，妊娠期肝內膽汁淤積癥患者循環(huán)ACA水平顯著升高，提示兩者間可能存在著某種聯(lián)系，從血液流變性減退，脂質代謝異常和血清層黏蛋白增高(與基底膜損傷)方面觀察，妊娠期肝內膽汁淤積癥與妊高征有某些相同變化，因此有些學者認為免疫功能異常和自身免疫失調可能也是兩種疾病共同的，與發(fā)病有關的病理生理變化之一，而肝細胞可能也受到ACA攻擊，以致肝血流遲緩，肝細胞功能障礙，發(fā)生肝內膽汁淤積，這些尚有待于進一步研究。

　　4.硒與妊娠期肝內膽汁淤積癥的關系

　　硒(selenium，Se)是一種微量元素，妊娠時為滿足孕婦體內需求，Se的攝入量增加，Se是谷胱甘肽過氧化酶的一種活性成分，其功能認為與維生素E相關，從流行病學觀察，妊娠期肝內膽汁淤積癥的發(fā)生率似乎有季節(jié)性的變化，Reyes等(2000)測定血中硒的濃度，與9年前比較，Se在非妊娠婦女中增加，自(0.85±0.13)μmol/L上升至(1.43±0.34)μmol/L，在妊娠晚期時降至(1.08±0.25)μmol/L，為研究其季節(jié)性關系，Reyes等試圖從Se，Zn及Cu在孕婦不同季節(jié)中血液水平的變化，結果是Se的血中水平在夏季時高達(1.34±0.19)μmol/L，而Zn及Cu則減少，Reyes等認為近年來妊娠期肝內膽汁淤積癥的發(fā)生率下降可能與Se的升高有關，而在夏季時的發(fā)生率降低與夏季的硒的血中水平有關，在國內，王竹晨等(2000)亦研究妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血中硒，胎盤中硒的水平以及其與谷胱甘肽過氧化酶的關系，妊娠期肝內膽汁淤積癥患者無論血中的硒及胎盤中硒水平均較正常者低，而谷胱甘肽過氧化酶的活性亦下降，呈一致性;正常妊娠時，抗氧化作用能預防雌激素的氧化損傷，而妊娠期肝內膽汁淤積癥患者當谷胱甘肽過氧化酶降低時，細胞抗氧化防御能力下降，而雌激素的負荷增加，導致自由基形成，影響了肝的胞膜，降低了排泄膽汁的能力。

　　1.早產

　　1966年Haemmerli報告18例妊娠期肝內膽汁淤積癥患者，共43次妊娠，23次以早產為終結，其中22次早產集中于8名患者，1976年Reid報告56例妊娠期肝內膽汁淤積癥，活產50例中早產18例，早產率36％，體重

　　2.胎兒窘迫

　　Reid(1976)報告的56例中，6例死胎，圍生兒死亡率為11％，50例活產中5例因頭盆不稱做剖宮產，余45例中，羊水嚴重污染者12例(27％)，胎心率發(fā)生胎兒窘迫原因至今仍未明確，Laatikainen(1977)研究妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦胎兒血清膽酸水平與胎兒窘迫關系，在41例(1例雙胎)妊娠期肝內膽汁淤積癥中有胎兒窘迫表現(xiàn)者16例，妊娠期肝內膽汁淤積癥胎兒臍血CA水平為3.74μg/ml，而正常對照組臍血CA水平僅為0.94μg/ml;妊娠期肝內膽汁淤積癥胎兒臍血CA水平高于3.74μg/ml的22例中，有胎兒窘迫12例，低于3.74μg/ml的20例中僅4例有胎兒窘迫，動物實驗亦證明若予以口服或靜脈注射膽酸可導致肝細胞損傷;故Laatikaine認為母體發(fā)生妊娠期肝內膽汁淤積癥，使胎兒體內CA升高，對胎兒有不良影響，胎兒固醇類物質代謝的改變亦可導致胎兒出現(xiàn)窘迫，1991年Sepulveda報告用不同濃度的CA對游離的絨毛靜脈的作用發(fā)現(xiàn)兩者間存在一定關系，即高濃度時血管收縮明顯，因此重度妊娠期肝內膽汁淤積癥，高CA血癥可使血管痙攣，阻力增加，血流量減少，氧交換能力下降而導致胎兒宮內窘迫所致。

　　近年來人們認為妊娠期肝內膽汁淤積癥患者的胎兒窘迫與絨毛間腔的變小有一定關系，1980年Costoya等通過光鏡及電鏡的觀察發(fā)現(xiàn)妊娠期肝內膽汁淤積癥患者的胎盤中合體細胞增多，絨毛基質稀疏水腫，合體滋養(yǎng)層增厚，細胞滋養(yǎng)層細胞數(shù)明顯增加，Costoya認為無論這些變化是原發(fā)或是繼發(fā)的，因為這些病變的結果是絨毛間隙縮小，單位時間內絨毛間腔內的母體血流量減少，從而導致胎兒缺氧，1987年劉伯寧等對20例妊娠期肝內膽汁淤積癥胎盤做了組織計量以測定多項參數(shù)，并以20例正常同孕齡孕婦胎盤作對照，發(fā)現(xiàn)妊娠期肝內膽汁淤積癥組的絨毛間腔較正常對照組明顯縮小，P0.1，因此，可以認為絨毛間腔狹小也可能是導致妊娠期肝內膽汁淤積癥圍生兒死亡率增高的重要原因。

　　3.產后出血

　　Reid(1976)報告妊娠期肝內膽汁淤積癥陰道分娩的50例中，出血>500ml者10例，其中>2000ml者5例;而Frielaender亦有相同報告;1988年侯麗蓉等對158例妊娠期肝內膽汁淤積癥產后出血進行觀察，并以158例產科條件相同的正常產婦對照，兩組產后24h平均出血量各為234ml及177.1ml，其差別有顯著意義，Reid認為妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦膽汁的胎盤分泌量不足，維生素K的吸收量減少，使肝臟合成凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，X量亦減少而導致產后出血。

　　4.產科并發(fā)癥

　　(1)妊娠期肝內膽汁淤積癥合并妊娠期高血壓疾?。?987年戴鐘英在總結250例妊娠期肝內膽汁淤積癥時發(fā)現(xiàn)其中合并妊娠期高血壓疾病者竟高達24％，繼而黃亞絹總結1986～1994年10243次分娩中有妊娠期肝內膽汁淤積癥451例(4.4％)，妊娠期高血壓疾病901例(8.8％)，妊娠期肝內膽汁淤積癥與妊娠期高血壓疾病共存者79例(0.77％)，在妊娠期肝內膽汁淤積癥組中妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率為17.52％，而妊娠期高血壓疾病組中妊娠期肝內膽汁淤積癥的發(fā)生率為8.72％，與普通人群中妊娠期肝內膽汁淤積癥及妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率比較均有明顯升高;妊娠期肝內膽汁淤積癥妊娠期高血壓疾病及妊娠期肝內膽汁淤積癥合并妊娠期高血壓疾病3組的圍生兒死亡率各為18.81％，13.30％及59.52％，后者明顯高于前兩者，因此對于妊娠期肝內膽汁淤積癥同時并發(fā)妊娠期高血壓疾病者，應更積極地處理，包括加強對胎兒的監(jiān)護，促胎肺成熟以及適時終止妊娠。

　　(2)妊娠期肝內膽汁淤積癥合并多胎妊娠：1987年戴鐘英在總結250例妊娠期肝內膽汁淤積癥時，即已注意到其中有雙胎5例，1989年Gouzale報告62例雙胎中合并妊娠期肝內膽汁淤積癥者高達20.9％，與單胎的妊娠期肝內膽汁淤積癥發(fā)生率4.7％比較，差別極為顯著，在兩組尿雌三醇(E3)定量測定中，雙胎較單胎明顯增高，雖然尚未達到有統(tǒng)計學差異程度，但已可說明雌激素在妊娠期肝內膽汁淤積癥形成中的作用，1997年陶敏芳等報告在12886次分娩中，共有雙胎90例(7‰)，對資料完整的80例雙胎的分析，其中合并妊娠期肝內膽汁淤積癥者24例(30％)，與12796次單胎中合并妊娠期肝內膽汁淤積癥者540例(4.2％)從發(fā)生率比較，兩者有極為明顯的差異，雙胎中合并妊娠期肝內膽汁淤積癥與不合并妊娠期肝內膽汁淤積癥者，孕齡各為34 3周及36 1周，并發(fā)妊娠期高血壓疾病者各為54.2％及33.9％，發(fā)生產后出血者各為37.5％及16.1％，其差別均有顯著意義。

　　妊娠期肝內膽汁淤積癥在妊娠中、妊娠晚期出現(xiàn)瘙癢，或者是瘙癢與黃疽同時共存，分娩后便迅速消失。

　　瘙癢往往是首先出現(xiàn)的癥狀，常起于28～32周，但亦有早至妊娠12周者。戴鐘英等報道的250例中，除去開始時間不詳?shù)?.4％以外，瘙癢起始于早期妊娠(孕12周以前)中期妊娠(1-2周)及晚期妊娠(28～40周)者各占1.2％23.2％及69.2％。瘙癢程度亦各有不同，可以從輕度偶然的直到嚴重的全身瘙癢，個別甚至發(fā)展到無法入眠而需終止妊娠。手掌和腳掌是瘙癢的常見部位，瘙癢都持續(xù)至分娩，大多數(shù)在分娩后2天消失，少數(shù)名1周左右消失，持續(xù)至2周以上者罕見。

　　瘙癢發(fā)生后的數(shù)日至數(shù)周內(平均為2周)部分患者出現(xiàn)黃疽，在文獻中妊娠期肝內膽汁淤積癥的黃疸發(fā)生率15％～60％，吳味辛報告為55.4％，戴鐘英報告為15％。黃疸程度一般輕度，有時僅角膜輕度參染。黃殖持續(xù)至分娩后數(shù)日內消退，個別可持續(xù)走產后1月以上;在將發(fā)生黃值的前后，患者尿色變深，糞便色變淺。

　　妊娠期肝內膽汁淤積癥也會出現(xiàn)其他癥狀如嘔吐、乏力、胃納不佳等。

　　由于妊娠期肝內膽汁淤積癥的主要后果是圍生兒發(fā)病率和死亡率升高，因而，產科處理的目的應是使胎兒順利足月分娩。應當了解孕婦的胎動情況，正確留取血尿標本,了解雌三醇濃度,掌握胎盤變化情況。并及時協(xié)助孕婦完成胎兒監(jiān)護，B超和生物物理五項指標等監(jiān)測，及時了解胎兒、胎盤情況。同時特別注意患者膽酸濃度變化，一旦異常升高變化，及時迅速的配合醫(yī)師終止妊娠，防止胎死宮內。若有胎兒窘迫且胎兒已成熟則應當機立斷終止妊娠，且以剖宮產為宜，因為經陰道分娩會增加胎兒缺氧程度，有報道妊娠期肝內膽汁淤積癥經積極主動的處理，可以明顯降低圍生兒死亡率。

　　妊娠期肝內膽汁淤積癥的檢查主要依靠臨床表現(xiàn)、病史或者實驗室檢查，對疑似妊娠期肝內膽汁淤積癥者及時做肝功能和血清膽酸的測定。本病孕婦的血清轉氨酶可輕度或中度升高，上升的幅度約為正常值的2～3倍。血清膽酸增高是診斷本病的敏感指標，其升高的幅度常可為正常孕婦的10～100倍，而且，血清膽酸的增高比瘙癢、黃疸的發(fā)生時間要早，所以，不少醫(yī)院常在妊娠28～30周時，常規(guī)檢測血清膽酸，作為對肝內膽汁淤積癥的篩查，以便早期撿出本病，及時采取醫(yī)治措施。

　　對妊娠期肝內膽汁淤積癥的化驗診斷，具體可按以下標準：

　　1、在妊娠期出現(xiàn)皮膚瘙癢為主的臨床癥狀;

　　2、肝功能異常，主要是血清SGPT或SGOT的輕度升高，大約達60—100U，超過200U較少;

　　3、可伴有輕度黃疸，血清膽紅素約在1.1—5mg/dl;

　　4、患者一般情況良好，無明顯嘔吐、食欲不振、虛弱及其他疾病癥狀;

　　5、一旦分娩，瘙癢迅速消退，肝功能亦迅速恢復正常，黃疸亦自行消退;

　　在以上癥狀及體征中，瘙癢是最重要的，可表現(xiàn)為臍周瘙癢，以后逐漸加重，故每次產前檢查時均應詢問有無瘙癢，若有，則再查SGPT，以免漏診。臨床上，瘙癢癥狀，SGPT的高低及黃疸的有無均與圍生兒預后有一定關聯(lián)，因此建議根據(jù)臨床表現(xiàn)將妊娠期肝內膽汁淤積癥分成輕型與重型兩種，以便于對其監(jiān)護及處理。

　　1、輕型：瘙癢輕，局限于軀干，SGOT輕度升高，但在90U/dl以內，無黃疸。

　　2、重型：明顯瘙癢，遍及全身，可有抓痕，SGPT>90U/dl，可見黃疸，或膽紅素>1mg/dl。

　　在鑒別診斷上，主要是妊娠合并病毒性肝炎，本病常有消化系統(tǒng)癥狀，SGPT及膽紅素升高明顯，病程并不隨妊娠終止而迅速好轉或結束，故區(qū)別該兩病并不困難。

　　患上妊娠期肝內膽汁淤積癥的孕婦，要加強休息，入住安靜、舒適的房間,保證充分臥床休息。休息的時候最好選取左側臥位,以避免增大的子宮壓迫下腔靜脈;同時孕婦還可間歇吸氧,改善胎兒的缺氧狀態(tài);適當多食水果、蔬菜,補充維生素及微量元素,避免辛辣等刺激性飲食;孕婦應穿著棉質寬松衣褲,保持皮膚清潔干燥;如果皮膚出現(xiàn)瘙癢，切記勿用力抓撓瘙癢部位,以免引起皮膚感染,同時,可選擇其他方式解除的皮膚瘙癢癥狀,改善孕婦的肝功能。對于瘙癢明顯的孕婦,可采用爐甘石外涂;影響睡眠者,可適當遵醫(yī)囑服用鎮(zhèn)靜安眠藥;孕周較小時及時給予地塞米松肌內注射或靜脈注射以促胎肺成熟和減少雌激素生成,以減輕膽汁淤積。同時,孕婦還要學會自數(shù)胎動,發(fā)現(xiàn)胎兒窘迫,及時就診,適時終止妊娠,以改善圍產兒預后。

　　在中醫(yī)學界，認為妊娠期肝內膽汁淤積癥屬“妊娠身癢”范疇，病因病機主要為陰虛血燥、濕熱內蘊。治療上陰虛血燥者養(yǎng)血為主，佐以滋腎養(yǎng)陰，如當歸地黃飲(《證治準繩》)合二至丸(《醫(yī)方集解》)，方藥如下：當歸10g，川芎10g、白芍15g、生地黃10g、防風10g、荊芥10g、黃芪20g、甘草6g、首烏15g;濕熱內蘊者清熱祛濕為主，佐以健脾養(yǎng)血，如丹梔逍遙散(《薛氏醫(yī)案》)合三物茵陳湯(《證治準繩》)，方藥如下：丹皮15g，山梔子6g，柴胡9g、當歸9g、茯苓15g、白術15g、白芍15g、薄荷6g、炙甘草3g，煨姜9g。上述中藥注意治病與安胎并舉，可取得較好療效。