普瑞巴林膠囊
1.廣泛性焦慮障礙； 2.糖尿病性外周神經(jīng)??； 3.皰疹后神經(jīng)痛； 4.纖維肌痛綜合征； 5.癲癇的輔助治療。
國藥準字J20160022
輝瑞制藥有限公司
藥品說明書
主要成分
化學名稱：(3S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸 分子式：C8H17NO2 分子量：159.23
功能主治
1.廣泛性焦慮障礙； 2.糖尿病性外周神經(jīng)?。?3.皰疹后神經(jīng)痛； 4.纖維肌痛綜合征； 5.癲癇的輔助治療。
用法用量
本品可與食物同時服用，也可單獨服用。 本品推薦劑量為每次75或150mg，每日2...
藥理作用
1.藥理作用 普瑞巴林與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α2-δ位點(電壓門控鈣通道的一個輔助性亞基)有高度親和力。普瑞巴林的作用機制尚不明確，但是轉(zhuǎn)基因小鼠和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物（例如加巴噴?。┑难芯拷Y(jié)果提示，在動物模型中的鎮(zhèn)痛及抗驚厥作用可能與普瑞巴林與α2-δ亞基的結(jié)合有關(guān)。體外研究顯示，普瑞巴林可能通過調(diào)節(jié)鈣通道功能而減少一些神經(jīng)遞質(zhì)的鈣依賴性釋放。 雖然普瑞巴林是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)g-氨基丁酸（GABA）的結(jié)構(gòu)衍生物，但它并不直接與GABAA, GABAB 或苯二氮卓類受體結(jié)合，不增加體外培養(yǎng)神經(jīng)元的GABAA 反應(yīng)，不改變大鼠腦中GABA濃度，對GABA攝取或降解無急性作用。但是研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的神經(jīng)元長時間暴露于普瑞巴林，GABA轉(zhuǎn)運蛋白密度和功能性GABA轉(zhuǎn)運速率增加。普瑞巴林不阻滯鈉通道，對阿 片類受體無活性，不改變環(huán)加氧酶活性，對多巴胺及5-羥色胺受體無活性，不抑制多巴胺、5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取。 2.毒理研究 遺傳毒性：體外研究顯示普瑞巴林對細菌及哺乳動物細胞無致突變作用，體內(nèi)及體外研究均顯示普瑞巴林不會導致哺乳動物染色體畸變，在大鼠或小鼠中不誘導肝細胞程序外DNA合成。 生殖
藥品相互作用
由于普瑞巴林主要以原型藥物的形式經(jīng)尿液排泄，可忽略樂瑞卡在人體內(nèi)的代謝（尿液中僅發(fā)現(xiàn)不到給藥劑量2%的藥物代謝產(chǎn)物）。離體研究顯示，普瑞巴林不抑制藥物代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合，普瑞巴林幾乎不與其它藥物發(fā)生藥代動力學的相互作用。 同樣，在動物研究中沒有觀察到普瑞巴林與苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、勞拉西泮、羥 考酮或乙醇之間發(fā)生臨床相關(guān)藥代動力學的相互作用。人群藥代動力學分析顯示，口服抗糖尿病藥、利尿藥、胰島素、苯巴比妥、噻加賓及托吡酯對普瑞巴林的清除無顯著臨床影響。 普瑞巴林與口服避孕藥炔諾酮和/或炔雌醇一起服用時，兩種物質(zhì)的穩(wěn)態(tài)藥代動力學均不受影響。 普瑞巴林可能加強乙醇及勞拉西泮的作用。在臨床對照研究中，當多劑口服普瑞巴林與羥 考酮、勞拉西泮或乙醇合用時，未對患者的呼吸造成有臨床意義的影響。 上市后有普瑞巴林和中樞性抗抑郁藥合用引起呼吸衰竭及昏迷的報告。普瑞巴林可增強羥 考酮所致的認知功能障礙和總體運動功能障礙。 藥物相互作用的研究僅在成人中進行，而沒有特別在老年志愿者中進行。
特殊人群用藥
兒童用藥：由于該人群中安全性和療效的數(shù)據(jù)不充足，年齡小于12歲的兒童和青少年（12-17歲）不推薦使用樂瑞卡。 老年用藥：老年患者（年齡65歲以上）由于腎功能減退可能需要減量（見包裝內(nèi)說明書） 孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠婦女使用普瑞巴林的數(shù)據(jù)不足。 動物研究顯示樂瑞卡具有生殖毒性。樂瑞卡對人類的可能風險目前未知。 除非必要（孕婦服藥的益處明顯大于藥物對胎兒的潛在風險），否則妊娠期間不應(yīng)服用樂瑞卡。育齡婦女必須應(yīng)用有效的避孕措施。 目前尚不清楚普瑞巴林是否經(jīng)母乳分泌；但是，樂瑞卡可經(jīng)大鼠的乳汁分泌。因此，不
注意事項
），提示軀體依賴性。 15.自殺行為和想法 因任何適應(yīng)癥而接受抗癲癇藥（AED）治療的患者，抗癲癇藥（包括本品）會增加患者自殺想法或行為的風險。AED 治療期間，應(yīng)監(jiān)測患者是否出現(xiàn)下述癥狀或癥狀惡化：抑郁、自殺想法或行為，和/或情緒或行為的任何異常變化。 對199 項包括11 種不同AED 的安慰劑對照臨床試驗（單藥治療和輔助治療）進行合并分析，發(fā)現(xiàn)AED 治療組患者的自殺想法或行為的風險約為安慰劑組患者的2 倍（調(diào)整后的相對風險為1.8，95% 可信區(qū)間：1.2, 2.7）。這些臨床試驗中位治療時間為12 周，27,863 例AED 治療組患者的自殺行為或想法發(fā)生率的估算值為0.43%，而16,029 例安慰劑組患者發(fā)生率的估算值為0.24%，表明每530 例治療患者中約增加1 例有自殺想法或行為的患者。試驗中藥物治療組有4 例自殺患者，安慰劑組無自殺患者；但因病例數(shù)太少，尚不能得出藥物對自殺影響的任何結(jié)論。 在AED 治療開始一周之后，即觀察到AED 治療可增加自殺想法或行為的風險，且持續(xù)存在于整個治療評估期間。因納入分析的大多數(shù)臨床試驗均不超過24 周，故未能評價24 周后自殺想法或行為的風險。 納入數(shù)據(jù)分析的藥物所引起自殺想法或行為的風險基本一致。上述風險發(fā)現(xiàn)于不同作用機制的AED 和多種適應(yīng)癥中，說明此風險普遍存在于所有AED 治療的任何適應(yīng)癥中。在分析的臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)風險隨年齡（5-100 歲）有明顯變化。 表2 顯示所評估的AED 對不同適應(yīng)癥的絕對和相對風險。 癲癇臨床試驗中自殺想法或行為的相對風險，比精神病或其它疾病臨床試驗的風險高；但癲癇和精神病兩種適應(yīng)癥的絕對風險差基本相似。 在考慮處方本品或其他任何AED 時，必須權(quán)衡自殺想法或行為風險與不治療疾病的風險。 癲癇和其它許多適用AED 治療的疾病，由于疾病本身的發(fā)病率及死亡率，導致患者自殺想法和行為的風險原本就比較高。所以，如果治療期間發(fā)生自殺想法和行為，處方醫(yī)生需要考慮出現(xiàn)這些癥狀的患者是否與其正在治療的疾病相關(guān)。 應(yīng)告知患者、看生率增加，包括胎仔死亡、生長遲緩、神經(jīng)及生殖系統(tǒng)功能損害。 妊娠大鼠于器官形成期經(jīng)口給予普瑞巴林500、1250或2500 mg/kg，低劑量時血漿普瑞巴林暴露量（AUC）約相當于MRD時人暴露量的17倍。劑量≥1250 mg/kg時，異常提前骨化（顴骨及鼻骨間縫過早融合）導致的特異性顱骨異常發(fā)生率增加。各劑量下均可見骨骼變異及骨化延遲。高劑量下胎仔的體重降低。尚未確立普瑞巴林對大鼠胚胎-胎仔發(fā)育的無影響劑量。 妊娠期家兔于器官形成期經(jīng)口給予普瑞巴林250、500或1250 mg/kg。高劑量下可見胎仔體重降低、骨化延遲、骨骼畸形及內(nèi)臟變異發(fā)生率增加。對家兔發(fā)育的無影響劑量為500 mg/kg，血漿暴露量約相當于MRD時人暴露量的16倍。 在圍產(chǎn)期毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予普瑞巴林50、100、250、1250或2500 mg/kg，≥100 mg/kg時子代生長減緩，≥250 mg/kg時子代存活率降低?！?250 mg/kg時對子代存活率產(chǎn)生顯著影響，最高劑量時窩仔死亡率為100%。子代成年后測試，≥250 mg/kg時可見神經(jīng)行為異常（聽覺驚恐反應(yīng)降低），1250 mg/kg時可見生殖功能損害（生育力降低，窩仔數(shù)減少）。對大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育的無影響劑量為50 mg/kg，血漿暴露量約相當于MRD時人暴露量的2倍。 致癌性：B6C3F1 與 CD-1小鼠摻食法給予普瑞巴林200、1000、5000 mg/kg，連續(xù)2年，可見血管源性惡性腫瘤（血管肉瘤）發(fā)生率劑量依賴性增加。最低劑量下小鼠血漿普瑞巴林暴露量（AUC）約相當于MRD時的暴露量，尚未確定小鼠血管肉瘤誘導的無影響劑量。 Wistar大鼠摻食法給予普瑞巴林，連續(xù)2年，雄性大鼠劑量為50、150、450 mg/kg，雌性大鼠劑量為100、300、900 mg/kg，最高劑量分別相當于MRD時人暴露量的14倍和24倍，未見腫瘤發(fā)生率增加。 其他毒性： 皮膚毒性：在大鼠及猴重復給藥毒性試驗中可見皮膚損傷，病變程度從紅斑到壞死，其病因尚不明確。普瑞巴林導致皮損的劑量是MRD的兩倍。在血漿普瑞巴林暴露量（AUC）為MRD時人暴露量的3 – 8倍時出現(xiàn)更為嚴重的皮膚病變，包括壞死。臨床試驗中未見皮膚病變發(fā)生率增加。 眼部病變 在兩項Wistar大鼠致癌性試驗中可見眼部病變(特征性表現(xiàn)為視網(wǎng)膜萎縮[包括光感受器細胞缺失]和/或角膜炎癥/礦物沉積)，出現(xiàn)改變時的血漿普瑞巴林暴露量(AUC)是MRD時人暴露量的≥2倍，未確立無影響劑量。在兩種品系小鼠2年致癌性試驗或猴給藥1年致癌性研究中未見類似病變。
不良反應(yīng)
一項雙盲、安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)，165名局部發(fā)作型癲癇病人在原有治療基礎(chǔ)上加上普瑞巴林治療（劑量為50、100、150、300和600mg/day，每日兩次）。最大劑量時大部分患者的耐受性良好。頭暈和嗜睡是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，600mg/day劑量組的發(fā)生率最高，頭暈發(fā)生率為42%，嗜睡的發(fā)生率為29%。而安慰劑組這兩種不良反應(yīng)的發(fā)生率均為11%。大部分不良反應(yīng)為輕到中度。8名患者因不良反應(yīng)退出了試驗，這些患者均是300mg/day和600mg/day劑量組的患者。泛發(fā)型焦慮癥和社交恐怖癥患者所進行的臨床試驗也發(fā)現(xiàn)頭暈和嗜睡是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)。
